NEVIRAPINE

Противовирусное средство. Является ненуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ-1. Непосредственно соединяется с обратной транскриптазой и блокирует активность РНК-зависимой и ДНК-зависимой полимеразы, вызывая разрушение каталитического участка фермента.
По механизму действия невирапин не конкурирует с матричными или нуклеозидными трифосфатами, не ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-2 и ДНК-полимеразу (a, b, g или
Взаимовоздействие с организмом лекарственного средства nevirapine

После приема лекарства во внутрь невирапин быстро абсорбируется (более 90%) у здоровых добровольцев и ВИЧ-1 инфицированных взрослых пациентов. После однократного приема в дозе 200 миллиграмм Cmax в кровяной плазме достигалась через 4 часов и составляла 2±0.4 микрограмм на миллилитр (7.5 мкмоль). При курсовом использовании наблюдалось линейное увеличение Cmax невирапина в плазме в диапазоне доз 200-400 миллиграмм в сутки.
Прием пищи, антацидов и других лекарственных препаратов, содержащих щелочной буферный компонент (например, диданозин), не оказывает действия на абсорбцию невирапина.
Невирапин является липофильным веществом и почти не ионизируется при физиологическом значении рН. После внутривенно применения здоровым взрослым Vd составлял 1.21±0.09 литров на килограм веса, что подтверждает хорошее распределение невирапина в тканях человека. Хорошо проникает через плацентарный барьер и выходит из организма с грудным молоком. Концентрация невирапина в спинномозговой воды составляет 45%(±5%) от концентрации в плазме.
При концентрации в плазме 1-10 микрограмм на миллилитр связывается с белками плазмы на 60%.
Cssmin достигалась при дозе 400 миллиграмм в сутки и составляла 4.5±1.9 микрограмм на миллилитр.
Метаболизируется при участии микросомальных ферментов печени системы цитохрома P450, преимущественно изоферментами CYP3A с образованием нескольких гидроксилированных метаболитов.
Выводится почками (около 80%) в виде конъюгированных с глюкуроновой кислотой метаболитов, в незначительных количествах - в неизмененном виде.
Невирапин является индуктором микросомальных ферментов системы P450.
При приеме внутрь по 200 миллиграмм 2 раза в сутки в течение 2-4 нед кажущийся клиренс невирапина увеличивается в 1.5-2 раза по сравнению с однократным приемом в той же дозе, T1/2 в терминальной фазе уменьшается c 45 часов при однократном приеме до 25-30 часов при курсовом использовании. Изменение этих параметров связано с фармакокинетической самоиндукцией.
Фармакокинетические параметры невирапина не меняются в зависимости от возраста у больных 19-68 лет или этнической принадлежности. Vd у женщин несколько выше, чем у мужчин, но существенных различий концентрации невирапина, связанных с полом, не выявлено.
У детей, инфицированных ВИЧ-1, AUC и Cmax повышались пропорционально увеличению дозы. После окончания абсорбции ( поглощения ) концентрация невирапина в кровяной плазме линейно снижалась с течением времени.
Клиренс невирапина в пересчете на массу тела достигал максимальных значений у больных в возрасте от 1 до 2 лет, затем снижался пропорционально возрасту. Клиренс невирапина у больных в возрасте до 8 лет был примерно в 2 раза ниже, чем у взрослых пациентов. T1/2 после достижения Css составил в среднем 25.9±9.6 часов (для группы ВИЧ-1 инфицированных больных со средним возрастом 11 мес).
При длительном использовании T1/2 в терминальную фазу меняется в зависимости от возраста и составляет у детей в возрасте от 2 мес до 1 года - 32 ч, 1-4 лет - 21 ч, 4-8 лет - 18 ч, старше 8 лет - 28 часов.
Использование лекарства nevirapine

Лечение взрослых и детей, инфицированных ВИЧ-1 (в комбинации по крайней мере с 2 антиретровирусными препаратами);
Профилактика передачи инфекции, вызванной ВИЧ-1, от матери к новорожденному (у женщин, не получавших антиретровирусного лечения во время родов)
Дозирование и правила использования препарата

При приеме внутрь взрослым - 200 миллиграмм 1 раз в сутки ежедневно в течение первых 14 дней (вводный период), затем дозу увеличивают до 200 миллиграмм 2 раза в сутки ежедневно (в комбинации по крайней мере с 2 антиретровирусными препаратами).
Рекомендуемые дозы детям в возрасте от 2 мес до 8 лет - 4 миллиграмм на килограмм веса 1 раз в сутки в течение первых 14 дней, затем по 7 миллиграмм на килограмм веса/сут 2 раз в сутки; детям в возрасте 8 лет и старше - 4 миллиграмм на килограмм веса 1 раз в сутки в течение первых 14 дней, затем по 4 миллиграмм на килограмм веса 2 раз в сутки.
Максимальная доза для больных любого возраста составляет 400 миллиграмм в сутки.
Пациентам, у которых во время 14-дневного вводного периода использования невирапина появилась сыпь, не надо проводить увеличение дозы до полного исчезновения сыпи.
Для профилактики передачи ВИЧ от матери к ребенку рекомендуется однократный прием во время родов в дозе 200 миллиграмм с последующим однократным пероральным применением новорожденному в течение 72 часов после рождения в дозе 2 миллиграмм на килограмм веса.
При умеренных изменениях показателей функционального состояния печени (за исключением ГГТ) прием невирапина надо прервать до тех пор, пока эти показатели не возвратятся к исходному уровню, затем невирапин применяют в дозе 200 миллиграмм в сутки. Последующее увеличение дозы (по 200 миллиграмм 2 раза /сут) надо проводить с большой акуратностью после длительного периода наблюдения за пациентом. При повторном возникновении изменений показателей печени лечение надо окончательно прекратить.
У пациентов, не получавших невирапин более 7 дней, лечение возобновляют, начиная с дозы 200 миллиграмм в сутки в течение 14 дней, затем увеличивают дозу до 200 миллиграмм 2 раз в сутки.
Побочные явления при приеме nevirapine

Кожные реакции: макуло-папулезная эритематозная кожная сыпь, иногда сопровождающаяся зудом (локализуется на туловище, лице или конечностях). В большинстве случаев сыпь отмечается в течение первых 28 дней.
Аллергические реакции: вероятны лихорадка, артралгия, миалгия, лимфаденопатия, сопровождающиеся одним или несколькими из ниже перечисленных симптомов: гепатит, эозинофилия, гранулоцитопения, нарушение функции работы почек и симптомы, свидетельствующие о поражении других внутренних органов; анафилактические реакции, ангионевротический отек, крапивница, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (в редких случаях приводившие к летальному исходу).
Органы пищеварения: часто - увеличение активности ГГТ; вероятны - увеличение активности АЛТ, АСТ, ЩФ и уровня общего билирубина, тошнота , рвота, диарея, боли в животе; в единичных случаях - желтуха, сложные гепатотоксические реакции.
Кровеносная система человека: гранулоцитопения (чаще у детей).
ЦНС ( центральная нервная система ): увеличенная утомляемость, головная боль ( мигрень ), сонливость.
Прочие: лихорадка, миалгия.

Противопоказания для приема лекарства nevirapine

Повышенная восприимчивость к невирапину.

Использование лекарства при беременности и грудном вскармливании

Адекватных и строго контролируемых клинических испытаний безопасности использования невирапина при беременности не проводилось. Установлено, что невирапин легко проникает через плацентарный барьер. Использование при беременности возможно только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Невирапин выделяется с грудным молоком. При необходимости использования в период лактации надо решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
Показана эффективность и безопасность использования невирапина для профилактики передачи ВИЧ-1 от матери к ребенку при приеме внутрь во время родов однократной дозы 200 миллиграмм и однократной дозы 2 миллиграмм на килограмм веса для новорожденного в течение 72 часов после рождения.
В период лечения рекомендуется использование барьерных методов контрацепции.
В экспериментальных испытаниях не выявлено тератогенного действия невирапина. Показано снижение фертильности у самок крыс при применении невирапина в дозах, обеспечивающих поступление активного вещества в системный кровоток, определенных на основании AUC, которая примерно эквивалентна таковой при использовании невирапина в рекомендуемых клинических дозах.
Особые рекомендации при приеме препарата nevirapine

В первые 8 недель лечения рекомендуется особый контроль состояния больного с целью быстрого выявления возможных сложных и угрожающих жизни кожных реакций (в в том числе синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза), гепатита или почечной недостаточности.
Прием невирапина надо прервать, если у больных отмечается возникновение выраженной сыпи или сыпи в сочетании с лихорадкой, образованием везикул, поражениями полости рта, конъюнктивитом, отеком лица, миалгией или артралгией, общим недомоганием, а также при выраженных изменениях печеночных проб, эозинофилии, гранулоцитопении, гепатите, почечной недостаточности или возникновении признаков нарушений функции других внутренних органов. В таких случаях невирапин повторно не применяют.
Нарушение режима дозирования в течение вводного периода увеличивает частоту развития кожных реакций.
Пациенты должны быть информированы о том, что при возникновении каких-либо изменений со стороны печени, надо немедленно обратиться к лечащему врачу.
При перерыве приема более 7 дней повторное использование надо начинать с вводного периода.
С акуратностью применять у больных с нарушениями функции печени или почек. Пациентам с нарушениями функции работы почек, находящимся на диализе, рекомендуется использование невирапина в дозе 200 миллиграмм дополнительно после каждой процедуры диализа. Это позволяет компенсировать воздействие диализа на клиренс невирапина. У больных с КК>=20 мл/мин коррекция дозы не рекомендуется.
В период лечения надо проводить динамический контроль функционального состояния печени, особенно в течение первых 6 мес. При увеличении значений АЛТ и АСТ в 2 раза надо более часто контролировать функции печени.
Если значения АЛТ и АСТ превышают верхнюю границу нормы более чем в 5 раз, невирапин надо немедленно отменить. В случае снижения значений ферментов возможно повторное использование, которое начинают с 14-дневного вводного периода в режиме 200 миллиграмм в сутки с последующим увеличением до 400 миллиграмм в сутки. При повторных быстрых негативных изменениях показателей функции печени невирапин надо отменить.
Бессимптомное увеличение ГГТ не является показанием для отмены невирапина.
При возникновении клинических и лабораторных признаков гепатита (умеренные или выраженные изменения показателей функции печени /кроме ГГТ/) невирапин полностью отменяют и повторно не применяют.
Отдаленные эффекты невирапина в настоящее время неопределены.
Прием невирапина не уменьшает риск передачи ВИЧ-1 при половом контакте.
При совместном применении невирапина и гормональных контрацептивов надо контролировать эффективность последних.
При совместном применении с невирапином препаратов, метаболизирующихся при участии изоферментов CYP3A и CYP2B6 системы цитохрома P450, может потребоваться коррекция их дозы.
Не рекомендуется одновременное использование невирапина и препаратов, содержащих зверобой.
Не рекомендуется одновременное использование невирапина и кетоконазола. При необходимости возможна замена кетоконазола другим противогрибковым средством, которое выходит из организма почками (например, флуконазолом).
В экспериментальных испытаниях на животных, не выявлено мутагенного и кластогенного действия в серии экспериментов in vitro и in vivo, включая оценку генных мутаций у микроорганизмов (тесты Эймса у сальмонелл и кишечной палочки), испытание генных мутаций клеток млекопитающих в культуре клеток яичника китайского хомяка (СНО), цитогенетические пробы, использующие СНО клеточную культуру и микроядерную пробу костного мозга мыши после приема препарата внутрь.
Влияние на способность к управлению автомобилем и управлению механизмами
В случае возникновения сонливости на фоне лечения, рекомендуется избегать потенциально опасных видов деятельности.
Невирапин в форме таблеток и суспензии включен в Список препаратов ЖНВЛС.
Лекарственное взаимовоздействие

Не установлено клинически значимого взаимодействия между невирапином и аналогами нуклеозидов (цидовудин, диданозин, зальцитабин), ингибиторами протеаз (саквинавир, индинавир, ритонавир, нелфинавир).
При совместном применении с невирапином возможно снижение концентрации в плазме гормональных контрацептивов для приема лекарства во внутрь, что вызывает уменьшение силе действия.
При совместном применении кетоконазола и невирапина отмечается снижение AUC и Cmax кетоконазола. Кетоконазол увеличивает концентрацию невирапина в плазме на 15-28%.
При совместном применении с циметидином минимальная Css невирапина в плазме была выше, чем без циметидина.
Кетоконазол и эритромицин приводят к значительному уменьшению образования гидроксилированных метаболитов невирапина.
Невирапин не оказывает действия на фармакокинетику рифампицина. Однако рифампицин вызывал значительное снижение AUC и минимальной концентрации невирапина. При совместном применении невирапина и рифабутина отмечается снижение концентрации невирапина. В настоящее время недостаточно данных для определения необходимости изменения дозы при одновременном использовании невирапина и рифампицина или рифабутина.
Поскольку невирапин вызывает индукцию изоферментов CYP3A и CYP2B6 системы цитохрома P450 при одновременном использовании с препаратами, активно метаболизирующихся при участии указанных ферментов, возможно снижение концентрации в плазме этих препаратов.
При совместном применении невирапина и препаратов, содержащих зверобой, возможно снижение концентрации невирапина ниже терапевтического уровня, что может привести к утрате вирусологической силе действия и развитию устойчивости вируса к невирапину.
Вследствие особенностей метаболизма метадона, невирапин может снижать концентрацию метадона в кровяной плазме путем усиления метаболизма метадона в печени. У пациентов, получавших вместе метадон и невирапин, отмечены случаи развития наркотического синдрома отмены (при использовании такой комбинации надо контролировать состояние больного и корректировать дозу метадона).
Лекарственные препараты имеющие в своем составе лекарство nevirapine